Ποια φάρμακα θεωρούνται πραγματικά καινοτόμα από τις αρχές διεθνώς;

Η σοβαρότητα και η σπανιότητα μιας ασθένειας, αλλά και η γνώση των χαρακτηριστικών μιας πάθησης, η έλλειψη θεραπείας και οι ιατρικές ανάγκες που δεν καλύπτονται είναι τα κύρια χαρακτηριστικά των Οργανισμών Φαρμάκου διεθνώς και των φορέων που αξιολογούν τις νέες τεχνολογίες υγείας.

Μάλιστα το ενδιαφέρον των φορέων αυτών κυμαίνεται από 73-94% ανάλογα με την κάθε μία από τις παραμέτρους αυτές, ιδίως όταν πρόκειται για αξιοποίηση μαζικά δεδομένα από μεγάλες ομάδες πληθυσμού, που αποτυπώνονται σε μελέτες με δεδομένα πραγματικού κόσμου.

Η ψηφιοποίηση της υγείας σε συνδυασμό με τις επιστημονικές ανακαλύψεις στην ιατρική, αναδεικνύουν ολοένα και περισσότερο την αξία των δεδομένων που προκύπτουν από την εφαρμογή των επιστημονικών ανακαλύψεων στο ευρύ κοινό με την επίδραση των συνθηκών της καθημερινότητας, σε σύγκριση με τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών, που διενεργούνται σε απόλυτα ελεγχόμενες συνθήκες.

Τα δεδομένα από τον πραγματικό κόσμο (RWE), χρησιμοποιούνται εδώ και καιρό στην αξιολόγηση της ασφάλειας των φαρμάκων, αφότου έχουν κυκλοφορήσει στην αγορά. Τελευταία όμως, χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο από τους φορείς αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας κατά την υποβολή φακέλων αξιολόγησης φαρμάκων, προκειμένου να υποστηριχθεί η αποτελεσματικότητα και η αποδοτικότητα των νέων θεραπειών, καθώς τα συστήματα υγείας κλυδωνίζονται από το κόστος της καινοτομίας και της αύξησης της νοσηρότητας λόγω δημογραφικού.

Με δεδομένες τις διαφορετικές δομές, αλλά και τις οικονομικές δυνατότητες κάθε κράτους, δεν υπάρχει ενιαίος τρόπος αξιολόγησης, ούτε είναι απόλυτα γνωστό πώς οι αρχές αξιοποιούν τα δεδομένα πραγματικού κόσμου για τη λήψη τέτοιων αποφάσεων.

Επιπλέον, δεν καταρτίζονται όλες οι μελέτες δεδομένων πραγματικού κόσμου με την ίδια μεθοδολογία, ούτε όλοι οι φορείς αξιολόγησης των νέων τεχνολογιών υγείας χρησιμοποιούν κοινό τρόπο διερεύνησης των αιτημάτων που τους υποβάλλονται, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται σημαντικές διαφοροποιήσεις.

Έτσι, δεν γνωρίζουμε τελικά ποια είναι τα χαρακτηριστικά που χρειάζεται να έχουν οι μελέτες των δεδομένων πραγματικού κόσμου ώστε να μπορούν να επηρεάσουν τις αποφάσεις έγκρισης και αποζημίωσης, πολύ περισσότερο όταν οι ίδιοι οι φορείς έγκρισης ή αξιολόγησης των φαρμάκων δεν ακολουθούν τους ίδιους κανόνες μεταξύ τους.

Καλύτερα δεδομένα θα ενισχύσουν τελικά την πρόσβαση των ασθενών στα καινοτόμα φάρμακα

Ο αναπληρωτής καθηγητής Διεθνούς Πολιτικής Υγείας και αναπληρωτής Διευθυντής του τμήματος Υγείας του London School of Economics Πάνος Καναβός

Στις διαπιστώσεις αυτές καταλήγει μελέτη για τη διερεύνηση αυτών των χαρακτηριστικών την οποία εκπόνησε επιστημονική ομάδα με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Διεθνούς Πολιτικής Υγείας και αναπληρωτή Διευθυντή του τμήματος Υγείας του London School of Economics Πάνο Καναβό και τον Μάρκ Σκάλφερ από το Κέντρο Οικονομικών της Υγείας του Πανεπιστημίου του Γιόρκ.

Όπως επισημαίνουν οι ειδικοί, «για την πλήρη αξιοποίηση των δεδομένων πραγματικού κόσμου, χρειάζεται λεπτομέρεια στα χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την αποδοχή και τη χρήση τους, ώστε να αυξηθεί η προβλεψιμότητα και να διευκολυνθεί ο συντονισμός, καθώς και να υπάρξει ενιαία αντιμετώπιση των δεδομένων από τις αρχές μεταξύ τους. Με τη σειρά του, αυτό θα μπορούσε να συμβάλει στην αποτελεσματικότερη δημιουργία δεδομένων, ενισχύοντας τελικά την πρόσβαση των ασθενών στα φάρμακα».

Η επιστημονική ομάδα, για τη διερεύνηση αυτών των χαρακτηριστικών, ανέπτυξε ένα πλαίσιο αξιολόγησης των δεδομένων πραγματικού κόσμου (FRAME) προκειμένου να περιοριστεί η αβεβαιότητα των στοιχείων αποτελεσματικότητας και αποδοτικότητας.

Οι ερευνητές κατάρτισαν μια λίστα 87 ενδείξεων φαρμάκων, όπου τα RWE υποστήριξαν την αποτελεσματικότητα των παρεμβατικών δοκιμών ή αξιολόγησαν την αποδοτικότητα σε περιβάλλον παρατήρησης.

Για κάθε ένδειξη προϊόντος, έλαβαν υπόψιν τα χαρακτηριστικά του αιτήματος αδειοδότησης, το κλινικό αντικείμενο, την ισχύ της απόδειξης των δεδομένων και τη διαδικασία που ακολουθήθηκε, βάσει εκθέσεων αξιολόγησης οι οποίες ήταν διαθέσιμες δημόσια.

Από τις 87 ενδείξεις, δόθηκε προτεραιότητα σε 15, από 68 φακέλους και 76 μελέτες RWE που υποβλήθηκαν σε 11 αρχές της Βόρειας Αμερικής, Ευρώπης και Αυστραλίας, με την εφαρμογή του FRAME.

Όπως διαπιστώθηκε:

• Οι εκθέσεις αξιολόγησης δεν είχαν τις απαραίτητες λεπτομέρειες για τις μεταβλητές που ανέλυαν, με αποτέλεσμα να μειώνονται οι πληροφορίες που θα μπορούσαν να εξαχθούν από την ανάλυσή τους.
• Οι αρχές αξιολόγησης είχαν διαφορετικό τρόπο αξιολόγησης των RWE μεταξύ τους,
• Υπήρξε θετική συσχέτιση του ποσοστού των θετικών σχολίων επί των μελετών RWE από τις αρχές και της επίδρασης των σχολίων αυτών στη λήψη αποφάσεων, με την μεγαλύτερη επίδραση να προέρχεται από μελέτες πραγματικών δεδομένων που θεωρήθηκαν ως πρωταρχικά στοιχεία.
• Υπήρξε περιορισμένη χρήση μελετών RWE προηγμένου σχεδιασμού.

Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν τους ερευνητές σε πέντε συστάσεις που προάγουν τη διασπορά της γνώσης για τα RWE, την αποσαφήνιση της αποδεικτικής τους αξίας και τη δημιουργία απόδειξης για ενίσχυση των αποφάσεων που λαμβάνονται από τις αρχές.

Αποτελέσματα

Αρχικά εντοπίστηκαν 87 φάρμακα, από τα οποία επιλέχθηκαν 15 για λεπτομερή αξιολόγηση.

Τα 15 φάρμακα περιελάμβαναν 9 αιτήσεις αδειοδότησης και 6 επεκτάσεις ενδείξεων.

Επτά προϊόντα είχαν χαρακτηριστεί ως ορφανά από όλους τους ρυθμιστικούς οργανισμούς, 4 από τουλάχιστον έναν οργανισμό και τέσσερα δεν είχαν κανέναν χαρακτηρισμό.

Τα 9 προϊόντα αφορούσαν την ογκολογία και ένα αφορούσε μια μη σπάνια ασθένεια.

Όλα τα προϊόντα είχαν υποβάλλει φάκελο σε τουλάχιστον έναν ρυθμιστικό οργανισμό, ενώ 7 είχαν υποβάλλει φάκελο και σε τουλάχιστον έναν φορέα HTA.

Συνολικά, για αυτά τα 15 προϊόντα είχαν υποβληθεί 68 φάκελοι σε όλες τις αρχές, οι 38 σε ρυθμιστικούς οργανισμούς και οι 30 σε φορείς HTA.

Οι περισσότεροι φάκελοι είχαν υποβληθεί στους FDA και EMA (13 φάκελοι), ενώ οι λιγότεροι στο Ινστιτούτο Κλινικής και Οικονομικής Επιθεώρησης ICER (2 φάκελοι) και στον Βρετανικό ΕΟΦ MHRA (1 φάκελος).

Εννέα από τις 68 υποβολές δεν εγκρίθηκαν, οι τέσσερις από ρυθμιστικές αρχές και οι πέντε από αρχές HTΑ.

Τι στοιχεία αναζητούν οι αρχές

Οι ερευνητές ανέλυσαν 30 παραμέτρους που θα μπορούσαν να επηρεάζουν τον ρόλο των RWE στις αποφάσεις των αρχών και διαπίστωσαν ότι η κάθε αρχή λαμβάνει υπόψιν της διαφορετικό τύπο και αριθμό παραμέτρων.

Κατά μέσο όρο, ο FDA και η Συμβουλευτική Επιτροπή Φαρμακευτικού Οφέλους της Αυστραλίας PBAC σχολίασαν τουλάχιστον το 50% των παραμέτρων, ενώ οι Οργανισμός Θεραπευτικών Αγαθών της Αυστραλίας TGA, ο Οργανισμός Υγείας του Καναδά HC και η ενιαία ομοσπονδιακή επιτροπή G-BA της Γερμανίας σχολίασαν λιγότερο από το ένα τρίτο.

Μεγαλύτερη έμφαση έδωσαν οι αρχές στα κλινικά δεδομένα, όπως η σοβαρότητα, η σπανιότητα της νόσου, οι ακάλυπτες ανάγκες, η έλλειψη άλλης θεραπείας, η χρήση για άλλες ενδείξεις πέραν αυτής που έχει εγκριθεί, ηθικά διλήμματα, ζητήματα σκοπιμότητας, ανισοτήτων στην πρόσβαση, τρόπος διάθεσης του φαρμάκου, προϋπάρχουσα γνώση των δραστικών συστατικών και γνώση των χαρακτηριστικών που διέπουν τη νόσο.

Κατά μέσο όρο, οι αρχές σχολίασαν το 49 – 63% αυτών των στοιχείων, εκτός από τον γερμανικό φορέα αξιολόγησης G-BA και  τον Οργανισμό Υγείας του Καναδά HC, των οποίων οι εκθέσεις αξιολόγησης περιελάμβαναν το 15% και το 33, αντίστοιχα.

Σε ότι αφορά την ισχύ των δεδομένων παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις, ξεκινώντας από 5% στον Καναδά για να φτάσουν στο 71% από το αμερικανικό FDA. Αντίθετα, υπήρχε μεγαλύτερη ομοιογένεια στους φορείς HTA, από 33% στο Βρετανικό NICE μέχρι 44% στη Συμβουλευτική Επιτροπή Φαρμακευτικού Οφέλους της Αυστραλίας – PBAC. Εδώ, ελέγχθηκαν από τις αρχές η βασιμότητα και η συνοχή των δεδομένων, η συνάφεια και ο χρόνος, ο σωστός σχεδιασμός της μελέτης, το εύρος του αποτελέσματος και η αποτελεσματικότητα της μελέτης, η ασφάλεια κλπ.

Η διαδικασίες που τηρήθηκαν για τις μελέτες, όπως η στατιστική ανάλυση, το αρχικό πρωτόκολλο και η συμβουλευτική, ήταν κάτω από 20% για όλες τις αρχές, πλην των τις PBAC, EMA και FDA με 33%, 63% και 81% αντίστοιχα.

Η αξιολόγηση με αριθμούς

Σε ότι αφορά τα κλινικά ζητήματα, οι παράμετροι που συζητήθηκαν πιο συχνά ήταν η σοβαρότητα, η σπανιότητα και η έλλειψη εναλλακτικής θεραπείας, για τουλάχιστον 94% των ρυθμιστικών και 85% των εκθέσεων HTA.

Επόμενο ζήτημα ήταν η ανεκπλήρωτη ανάγκη (85% και 82% αντίστοιχα) και η γνώση των χαρακτηριστικών της νόσου (73% και 78%, αντίστοιχα).

Η συντριπτική πλειοψηφία των σχολίων επιβεβαίωσε τη σοβαρότητα, τη σπανιότητα και την ανεκπλήρωτη ανάγκη της νόσου ως αντικείμενο της υποβολής.

Το 37% των φορέων αξιολόγησης HTA, σε αντίθεση με τους ρυθμιστικούς φορείς, σχολίασαν την ισότητα στην υγεία, ενώ τα πλεονεκτήματα της χορήγησης των φαρμάκων απασχόλησαν το 18% των εκθέσεων των ρυθμιστικών φορέων και το 52% των φορέων αξιολόγησης HTA.

Στον τομέα Ισχύος των Αποδεικτικών Στοιχείων, οι παράμετροι που συζητήθηκαν περισσότερο ήταν το μέγεθος του αποτελέσματος (63% για τους ρυθμιστικούς φορείς και 83% για τους φορείς HTA) και η μεροληψία/συγκρισιμότητα (61% και 69%, αντίστοιχα).

Αντίθετα, στις παραμέτρους περιγραφής των πηγών των δεδομένων δόθηκε η λιγότερη σημασία, με το 37% των μελετών RWE να μην δέχονται καθόλου σχόλια γι΄ αυτό (29% από τους ρυθμιστικούς φορείς και 47% από τους φορείς HTA), ενώ υπήρξαν σχόλια για την κατηγορία σχεδιασμού μελέτης (5%) και για το μέγεθος του αποτελέσματος (26%). Τα σχόλια στον τομέα της Ισχύος των Αποδεικτικών Στοιχείων ήταν κυρίως αρνητικά (37% για τους ρυθμιστικούς φορείς και 47% για τους φορείς HTA), εστιάζοντας στην αβεβαιότητα σχετικά με τις πηγές δεδομένων και τον σχεδιασμό της μελέτης.

Τα θετικά σχόλια ήταν πιο συχνά από τους ρυθμιστικούς φορείς (33%) παρά από τους φορείς HTA (16%).

Τα θετικά σχόλια των φορέων HTA επικεντρώνονταν κυρίως στο μέγεθος της επίδρασης, ενώ των ρυθμιστικών οργανισμών αφορούσαν σχεδόν όλες τις εξεταζόμενες παραμέτρους.

Κατά την ανάλυση των μεταβλητών Ισχύος των αποδεικτικών στοιχείων (Σχήμα 4), το ποσοστό των θετικών σχολίων ήταν υψηλότερο όταν οι μελέτες RWE θεωρούνταν πρωταρχικές (κατ΄ αρχήν μελέτες). Τα θετικά σχόλια των αρχών μειώνονταν, όσο μειωνόταν η επίδραση των μελετών στη λήψη αποφάσεων. Σε περιπτώσεις όπου οι μελέτες συζητήθηκαν, αλλά δεν χρησιμοποιήθηκαν, τα περισσότερα σχόλια ήταν αρνητικά ή μικτά.

Οι φορείς έδειξαν σταθερό ενδιαφέρον στο μέγεθος της επίδρασης σε φακέλους όπου η μελέτη δεδομένων πραγματικού κόσμου ήταν πρωταρχική, όμως δεν απασχόλησε καθόλου εφόσον η μελέτη θεωρήθηκε ουδέτερη ή ανεπαρκής για τη λήψη αποφάσεων.

Άλλες μεταβλητές που έδειξαν κάποια συσχέτιση μεταξύ του τύπου των σχολίων από τις αρχές (θετικά, μικτά και αρνητικά) και του ρόλου των μελετών RWE ήταν η συνάφεια των πηγών δεδομένων, τα καταληκτικά σημεία, η δυνατότητα γενίκευσης, το μέγεθος του δείγματος και οι αναλύσεις ευαισθησίας στον σχεδιασμό της μελέτης.

Προτάσεις

Οι ερευνητές κατέληξαν σε πέντε συστάσεις με βάση τα ευρήματα της μελέτης:

1. Οι εκθέσεις αξιολόγησης μπορεί να είναι πιο λεπτομερείς με την καθιέρωση προτυποποιημένης δομής ή λίστας ελέγχου παραμέτρων που χρησιμοποιήθηκαν στην έρευνα και στη βιβλιογραφία. Η προσέγγιση μπορεί να εφαρμοστεί και στον τρόπο παρουσίασης των στοιχείων κατά την υποβολή τους.
2. Οι εκθέσεις αξιολόγησης θα μπορούσαν επίσης να περιλαμβάνουν ενότητα περιγραφής των RWE, των πηγών δεδομένων, τον σχεδιασμό της μελέτης και άλλες λεπτομέρειες.
3. Θα μπορούσε να δημιουργηθεί ένα συνεχές δημόσιο αποθετήριο για την παρακολούθηση, τον χαρακτηρισμό και την καταγραφή πληροφοριών για μελλοντικές υποβολές που περιλαμβάνουν RWE για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας/αποδοτικότητας.
4. Η ενίσχυση της συνεργασίας των φορέων, για ορισμό κοινής ορολογίας και αρχών αξιολόγησης των δεδομένων, για την καλύτερη κατανόηση, ευαισθητοποίηση και ερμηνεία των RWE, τη χρήση και τον ρόλο τους στη λήψη αποφάσεων.
5. Η καθιέρωση εργαλείων υποστήριξης αποφάσεων που αξιολογούν τη σκοπιμότητα χρήσης των RWE για την υποστήριξη ισχυρισμών αποτελεσματικότητας και αποδοτικότητας, λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά της χρήσης δεδομένων πραγματικού κόσμου, παράλληλα με τα δεδομένα του προγράμματος κλινικής ανάπτυξής τους.